Un po’ di chiarezza su screening e diagnostica precoce … importante il contributo di un Collega di FIMMGBo …

gennaio 25, 2014 in scienza

SCREENING: UNA PAROLA MAGICA

Screenig; una parola quasi magica. Molti, anche nel mondo scientifico, sono vittime di disinformazione e di fraintendimenti su che cosa sia uno screening. E su che cosa non sia. I test di screening, per definizione, sono eseguiti su soggetti senza sintomi; e devono essere ben distinti dai test diagnostici riservati ai pazienti con segni e sintomi clinici. Alcuni test sono eccellenti per un uso diagnostico, ma non sono appropriati per un utilizzo come screening.

E invece, l’impressione prevalente, spesso condivisa anche da addetti ai lavori, è che “più screening si fanno, meglio è”, e che, se c’è qualcosa di anomalo in qualche organo o funzione, “è sempre meglio saperlo”.

Un esempio: se cerchiamo, nella popolazione generale, i segni di una iniziale patologia renale, è verosimile che nel 6 o il 7 % degli italiani otterremmo un risultato “fuori norma”. Sarebbe una cosa buona? Utile? La prima reazione è certo quella di pensare che, “se c’è qualcosa di storto nella mia funzionalità renale, è meglio saperlo”.

A ben guardare, però, ….

Un ipotetico screening generalizzato, scoprirebbe una massa di 3, forse 4 milioni di italiani, che dovrebbero essere sottoposti ad accertamenti di secondo o terzo livello, con un impegno organizzativo enorme, un costo esorbitante, generando ansia e preoccupazione in un sacco di persone che in realtà non hanno una malattia, ma solo una alterazione momentanea, o una variante anomala para-fisiologica. Nella maggioranza dei casi risultati positivi allo screening, la anomalia della funzione renale non provocherebbe mai problemi rilevanti. Insomma: a ben vedere, forse sarebbero più i danni dei vantaggi !

QUANDO UN TEST E’ UN BUON TEST DI SCREENING ?

Perchè un test possa essere proposto come valido screenig, devono sussistere una serie di condizioni.

1-la malattia deve avere serie conseguenze, se non scoperta e adegnatamente trattata,

2-la popolazione sottoposta allo screening deve presentare la malattia in una percentuale significativa.

3-il test non deve dare troppi “fasi negativi”, nè troppi “falsi positivi”.

4-il test deve rilevare la patologia ad uno stadio preclinico

5-il test deve essere privo di rischi

6-il test deve essere economico, facile da eseguire, e facilmente disponibile.

7-deve esistere una cura efficace e poco tossica per la malattia

8-deve essere dimostrato che una terapia più precoce comporta una prognosi differente.

SENSIBILITA’, SPECIFICITA’,VALORE PREDITTIVO

Non è raro imbattersi in notizie sensazionali del tipo “un nuovo test è in grado di fare diagnosi precose del M. Di Alzheimer ! 87% di sensibilità e 85% di specificità!”

A parte qualche dubbio sul fatto che una diagnosi precoce del M. di A. sia un vantaggio, persistendo dubbi sulla reale efficacia dei trattamenti proponibili, di fronte a notizie di questo tipo, è indispensabile quanto meno fare chiarezza sui numeri.

“Dare i numeri” come nell’esempio, può apparire un atteggiamento serio, scientificamente corretto. Purtroppo per leggere e comprendere quei numeri, occorre una qualche conoscienza aritmetico-statistica. Cerchiamo di analizzare l’esempio.

Che cosa significano quell’87% e 85% di sensibilità e specificità? Significano che il test è positivo in 87 persone su 100 che sono effettivamete ammalate; e che lo stesso test è negativo in 85 persone su 100 che non hanno la malattia.

Ma questi numeri sono del tutto privi di significato se non conosciamo prima la presumibile incidenza della malattia nella popolazione testata.

Un esempio paradossale: un test di gravidanza che abbia una specificità e una accuratezza del 99,9% è un ottimo test se rivolto a giovani donne trentenni, ma se lo proponiamo a signore di settanta-ottanta anni, o magari a uomini, possiamo essere certi che i casi di gravidanza intercettati saranno tutti, inevitabilmente, dei “falsi positivi”. Saranno pochissimi, ma se dico 99,9% di accuratezza, significa che in 1 caso su 1000, il test sbaglia (non esiste il 100% nella vita reale !).

Tornando al nostro test per il M. Di Alzheimer, e ipotizziamo che nella popolazione sottoposta al test la prevalenza della malattia sia del 5 %. Ecco che cosa accade, se testiamo diecimila persone:

Test POSITIVO

Test NEGATIVO

Hanno M. Alzheimer

500

435 (500×87%)

65

NON hanno M. Alzheimer

9500

1425

8075 (9500 x 85%)

totale

10000

1860

8140

Delle 500 persone realmente affetto, 65 avranno un risultato falsamente negativo, cioè saranno indotti a pensare di non esSere ammalate; e, con loro, i loro familiari e i loro medici.

Ma, e forse è anche più grave, ben 1425 persone, che NON hanno la malattia, riceveranno una risposta terribile: hanno la malattia! E invece, si tratta di un “falso positivo”.

Ma c’è di peggio: avevamo organizzato (e pagato!) la campagna di screening, ipotizzando, su base epidemiologica, o storica, che la presenza di malattia fosse del 5%, e pensavamo di utilizzare questo test per scoprire quali fossero le persone affette. Ora, di fronte ad un risultato positivo, quale affidabilità possiamo dare al referto? Si era parlato di 85-87 per cento di precisione, percentuali ottime, apparentemente…ma guardiamo l’ultima riga della tabella: delle 1860 persone con risultato positivo, quante sono quelle realmente affette? Solo 435 ! meno di una su quattro!

In termini statistici, si parla di VPP (valore predittivo positivo), che ci dice la probabilità di essere davvero ammalato quando il test dà responso positivo; e di VPN (valore predittivo negativo), che si ottiene dividendo i “veri negativi” per il totale delle risposte negative. Nel caso proposto 8075/8140, cioè oltre il 99%.

In sostanza il test proposto sarebbe un pessimo test per “scoprire l’Alzheimer”, con meno di un risultato corretto ogni quattro; ma potrebbe essere proposto come test per “escludere” la presenza di malattia, con una performance di oltre il 99%.

Parlando di scrennig, è indispensabile prendere in considerazione la percentuale attesa di risposta positiva; e, per una questione matematica, qualsiasi test è sempre meno preciso e utile, quanto più la malattia è rara.

LA MAMMOGRAFIA

Riguardo alla utilità delle mammografie, cioè del vantaggio di una diagnosi anticipata, e alle conseguenti politiche sanitarie da adottare, il dibattito, dopo decenni, è ben lungi da aver dato risposte definitive. E’ una situazione frequente nella scienza medica, non fosse altro per la necessità di un adeguato periodo di osservazione. Nel caso del tumore alla mammella, seguire le pazienti per 5 anni, è troppo poco; per poter dire che le diagnosi “precoci” ottenute con la mammografia hanno comportato una riduzione nei casi di morte per questa patologia, è necessario attendere almeno 10 o 15 anni. Con tutte le difficoltà che ciò comporta; e con la certezza che i dati ottenuti dopo un simile lasso di tempo, saranno purtroppo meno utili di quanto sperassimo. Ciò per varie ragioni: in 15 anni

possono essere cambiate le metodiche di esame, certamente si saranno compiuti passi avanti nelle tecniche chirurgiche, nell’approccio chemio-ormonoterapico… anche la malattia stessa può essere cambiata (per motivi genetici, ambientali, o altro). E anche le donne saranno cambiate: rispetto a chi ha fatto la mammografia 15 o 20 anni prima, le donne di oggi hanno avuto una alimentazione diversa, hanno respirato aria diversa, hanno assunto farmaci (come la pillola) in percentuale diversa, e con componenti differenti. Pertanto non sarà scontato che i risultati da oggi a tra 15 anni, siano gli stessi che abbiamo osservato da 15 anni ad oggi..

Emerge con sempre maggiore evidenza che, nel caso del tumore alla mammella, ma anche in altre patologie (ad esempio, il cancro della tiroide o della prostata), è praticamente impossibile avere dati affidabili sul “decorso naturale” della malattia.

Uno dei punti di forza dei test di screening, è considerata proprio la possibilità di intercettare forme patologiche prima che siano evidenti segni e sintomi clinici; tali malattie sono spesso forme “pre-cancerose”, e in generale vengono classificate nei livelli più bassi nelle varie scale di valutazione. Ottima cosa, viene spontaneo dire. Ma esiste un fondato dubbio che molte di queste malattie scoperte nelle loro fasi iniziali, se non fossero state identificate, e se avessero seguito il loro corso naturale, non sarebbero evolute in forme più aggressive, o lo avrebbero fatto in tempi lunghissimi. Non si può escludere che nella gamma delle forme tumorali, esistano forme a bassa o bassissima aggressività, per le quali una anticipazione della diagnosi non comporta vantaggi, nel senso che anche se venissero scoperte più tardi, solo all’insorgere dei segni clinici, sarebbero curabili con ottimi risultati.

Negli Stati Uniti un comitato indipendente di esperti (United States Preventive Services Task Force) rilascia e aggiorna raccomandazioni su questo tipo di problemi; è universalmente considerato un organismo equilibrato e sempre prudente e documentatissimo. Questo è il suo sito:

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/recommendations.htm

Nel caso della mammografia, un paio di anni fa, le raccomandazioni sono state modificate; non più un test “ogni anno a partire dai 40 anni”; l’USPSTF consiglia oggi un controllo “ogni due anni solo dopo i 50 anni”. (questi dati si riferiscono alla popolazione generale; sottogruppi a rischio devono continuare a controllarsi da prima e più spesso)

Quello che è molto difficile da comprendere è l’entità del “vantaggio” dell’esecuzione di screening, in termini di vite salvate.

Servono dati precisi, calcoli accurati, competenze statistiche oltre che cliniche.

Alcuni risultati:

Una mammografia all’anno per 10 anni a partire dai 50 anni, su mille donne, comporterà una vita salvata. E sulla base di questo esile vantaggio, l’USPSTF, raccomanda l’esecuzione del test, in questa specifica tipologia di donne (50 anni o più); significa che per le donne di età minore il vantaggio è ancora minore; e più alta la dose totale di radiazione cui sarebbero sottoposte.

(nel caso del cancro alla prostata, i numeri sono ancora più deludenti: 7 su diecimila).

E QUINDI ?

Non mi considero autorevole al punto di ritenere che le mie opinioni possano interessare il prossimo; o addirittura influenzare o condizionare le altrui decisioni.

Mi limito a riportare integralmente un articolo pubblicato sul blog della ASL di Bologna dal dr. D. Di Diodoro, responsabile della Informazione Scientifica Applicata all’interno della Direzione della Azienda AUSL Bologna.

Tartarughe, conigli e uccelli

di Danilo di Diodoro (pubblicato il 21/11/2013 alle 09:30:13, in Post)

Giovedì 21 novembre 2013

La giornalista televisiva americana quarantenne Amy Robach fa una mammografia in diretta durante il Pink Day per il programma Good Morning America e scopre davanti a milioni di telespettatori di avere un cancro al seno. Nel giro di un mese viene sottoposta a mastectomia bilaterale e dichiara, con tutta la potenza della sua popolarità e della impressionante vicenda in diretta, che la mammografia ha salvato la sua vita. La notizia viene ripresa anche in Italia  e tutto passa così com’è. Semplice e inequivocabile, come spesso è una notizia riportata dai media. Una vita salvata dalla mammografia, un esempio da seguire.

Un esempio da seguire, certo. Però è bene essere adeguatamente informati, sapere innanzitutto se è certo che quella vita sia stata salvata dalla morte per cancro al seno; ed è bene sapere anche qual è il prezzo che l’intera comunità paga se quella vita risulterà salvata. I media dovrebbero avere la competenza e il coraggio di spiegare anche tutti questi risvolti, che rendono la notizia meno semplice e inequivocabile. Interviene allora H. Gilbert Welch, professore di Community and Family Medicine al The Dartmouth Institute  con una spiegazione estremamente didattica su come stanno le cose per quanto riguarda lo screening mammografico. E che merita di essere riportata praticamente parola per parola, tanto è chiara.

Secondo Welch, per capire bene la questione bisogna pensare al cancro della mammella in termini di tartarughe, conigli e uccelli e del tentativo di non farli scappare dal cortile. Le tartarughe non andrebbero comunque da nessuna parte perché sono troppo lente, e rappresentano i cancri indolenti, quelli che non sarebbero comunque letali. I conigli sono pronti a scappare via in qualunque momento e sono i cancri potenzialmente letali che effettivamente potrebbero essere fermati attraverso il riconoscimento precoce e l’altrettanto precoce trattamento. Poi ci sono gli uccelli. Detta semplicemente, quelli se ne sono già andati da un pezzo, e rappresentano le forme di cancro più aggressive, quelle che nel momento in cui vengono individuate si sono già diffuse nell’organismo e che non potranno essere curate.

Ora, dice ancora Welch, è umano e comprensibile che Amy Robach voglia sperare e credere che la mammografia abbia salvato la sua vita e tutti ce lo auguriamo, per lei e per tutte le altre donne che hanno avuto un percorso simile al suo. Tuttavia, esiste una possibilità, che le conoscenze attuali ci dicono essere per fortuna molto rara, che alla fine quel cancro sarà la causa di morte. In ogni programma di screening ci sono donne che muoiono di cancro al seno nonostante che siano state diagnosticate precocemente. “Non è colpa della mammografia” spiega Welch, “è colpa degli uccelli. Gli uccelli sono la ragione per la quale il tasso delle donne che si presentano con un cancro metastatizzato è rimasto invariato negli Stati Uniti, malgrado tre decadi di diffuso screening mammografico”.

Un’altra possibilità è invece che quella diagnosi precoce non fosse necessaria e che le cose sarebbero andate bene ugualmente se il cancro fosse stato diagnosticato nel momento in cui si sarebbe manifestato come un nodulo al seno. Infatti oggi sono disponibili trattamenti molto efficaci per riacchiappare i conigli scappati e distruggerli. Negli ultimi 20 anni sono stati fatti passi da gigante in tal senso. “Ironicamente” dice Welch, “più diventiamo bravi nel trattare il cancro della mammella, meno diventa importante fare lo screening.”

L’ultima possibilità è che invece che quel cancro fosse fatto di tartarughe e che quindi non avrebbe mai dato segno di sé se non lo si fosse andati a cercare attivamente. Di questo tipo di cancri ce ne sono eccome, tanto che lo stesso programma inglese di screening riconosce che è tre volte più probabile essere trattate per cancri inoffensivi che avere la “vita salvata”. E alcuni ricercatori ritengono che la probabilità sia dieci a uno, ma la verità è che il tasso di sovradiagnosi è ancora molto difficile da rilevare.

Tutte queste sfumature si perdono nelle potenti storie di sopravvissuti che appaiono regolarmente sui media” dice ancora Welch. L’utilità della mammografia viene esagerata, e soprattutto si diffonde l’idea che per combattere il cancro si debba continuare a trovarne sempre di più. Come ho già detto nel post 128, e ora posso dire più chiaramente, è invece tempo di orientare fortemente la ricerca e i relativi investimenti verso la capacità di separare tartarughe, conigli e uccelli.

Vi consiglio anche la lettura di questo articolo (in inglese) su un bel sito dedicato alla “science based medicine”.

http://www.sciencebasedmedicine.org/the-early-detection-of-cancer-and-improved-survival-more-complicated-than-most-people-think/

gennaio 2014 Enrico Delfini